Martin Contreras
Investigadores de la Universidad de York han demostrado un enfoque de disparo rápido para el descubrimiento de antibióticos, utilizando un sistema robótico automatizado para sintetizar y analizar más de 700 compuestos basados en metales en tan solo una semana. El estudio, publicado en Nature Communications el 22 de diciembre, identificó un prometedor candidato a antibiótico basado en iridio, eficaz contra bacterias farmacorresistentes y que muestra baja toxicidad para las células humanas.
Este avance se produce mientras la resistencia a los antibióticos se cobra más de un millón de vidas al año en todo el mundo, y datos recientes muestran que una de cada seis infecciones bacterianas es ahora resistente a los tratamientos estándar. Sin nuevos antibióticos, procedimientos médicos rutinarios, desde reemplazos de articulaciones hasta quimioterapia, podrían volverse cada vez más peligrosos debido a infecciones intratables.
El equipo de investigación, dirigido por el Dr. Angelo Frei del Departamento de Química de York, empleó un robot de manejo de líquidos Opentrons combinado con "química click"—un método donde los componentes moleculares se unen eficientemente. El investigador postdoctoral Dr. David Husbands utilizó esta plataforma automatizada para combinar casi 200 ligandos diferentes con cinco metales, generando 672 complejos metálicos caracterizados.
"El pipeline de nuevos antibióticos ha estado agotándose durante décadas. Los métodos tradicionales de cribado son lentos y la industria farmacéutica se ha retirado en gran medida de este espacio debido a los bajos retornos de inversión", dijo Frei. "Al combinar la química 'click' inteligente con la automatización, hemos demostrado que podemos explorar áreas vastas e inexploradas del espacio químico a una velocidad sin precedentes."
Las reacciones de cicloadición azida-alquino catalizadas por cobre utilizadas para crear ligandos triazol alcanzaron eficiencias de conversión con un promedio del 75-77 por ciento. Los andamios metálicos probados incluyeron complejos de iridio, rutenio, renio y manganeso.
A diferencia de la mayoría de los antibióticos modernos basados en carbono, que son moléculas planas, los complejos metálicos son estructuras tridimensionales. Esta geometría única les permite interactuar con las bacterias de diferentes maneras, superando potencialmente los mecanismos de resistencia que derrotan a los fármacos actuales.
El enfoque de detección "Directo a la Biología" del equipo probó mezclas de reacción crudas contra Staphylococcus aureus y Escherichia coli, así como para detectar toxicidad en células renales embrionarias humanas. Entre los 672 compuestos sintetizados, 59 mostraron concentraciones inhibitorias mínimas por debajo de 5 micromolar contra S. aureus—algunos tan bajos como 0,39 micromolar, comparable al antibiótico estándar vancomicina a 0,42 micromolar.
Se seleccionaron seis compuestos para resíntesis y caracterización completa basándose en su actividad antibacteriana y baja toxicidad. El candidato más prometedor, un complejo de iridio designado IrCN(M8Y4), demostró un índice terapéutico entre 49 y 99 contra S. aureus, mostró efectividad contra cepas similares a Staphylococcus aureus resistente a meticilina, y no causó hemólisis en glóbulos rojos humanos incluso a altas concentraciones.
Los conceptos erróneos históricos han retratado a los fármacos basados en metales como inherentemente tóxicos, pero los datos de la Comunidad para el Descubrimiento Abierto de Fármacos Antimicrobianos sugieren que los complejos metálicos en realidad tienen tasas más altas de ser antibacterianos sin toxicidad en comparación con las moléculas orgánicas estándar. Análisis previos mostraron que el 10 por ciento de los complejos metálicos probados eran activos contra bacterias y no tóxicos para células humanas, en comparación con solo el 0,6 por ciento para moléculas orgánicas.
El equipo de investigación ahora está trabajando para comprender cómo su compuesto de iridio ataca a las bacterias y planea expandir las pruebas a otros metales. "El compuesto de iridio que descubrimos es emocionante, pero el verdadero avance es la velocidad a la que lo encontramos", añadió Frei.
